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    結直腸癌中SIRT1高表達促進單核—巨噬細胞遷移和抑制CD8~+T細胞活性的研究

    黃軼洲  
    【摘要】:結直腸癌(Colorectal Cancer,CRC)是目前世界范圍內發病率和死亡率都同時高居前列的惡性腫瘤之一。腫瘤免疫微環境在結直腸癌的發生發展中的作用逐漸得到重視。沉默信息調節因子1(SIRT1,silent mating type information regulator 2homolog-1,Sirtuin 1)是Sirtuins蛋白家族中重要的一員。SIRT1作為高度保守的去乙?;竻⑴c細胞周期、細胞凋亡、基因沉默和異染色體形成等過程。本課題組前期研究發現SIRT1在CRC中的表達具有差異性并且其表達水平與預后呈負相關,可作為評估CRC患者預后的獨立因素。近年來SIRT1免疫細胞調節功能逐漸被發現,但在腫瘤免疫微環境過程中的作用目前尚不清楚。本課題擬探討SIRT1在結直腸癌中的作用,特別是調控腫瘤免疫微環境方面的作用。在第一部分的研究當中,我們在結直腸癌組織標本中通過流式細胞術、免疫熒光和免疫組織化學等技術發現SIRT1主要表達在結直腸癌腫瘤組織細胞核中。我們進一步發現在SIRT1高表達的結直腸癌組織中存在大量CD68~+巨噬細胞浸潤,同時伴隨CD8~+T細胞的數量出現明顯下降,而在SIRT1低表達結直腸癌組織和正常腸上皮組織中則并未觀察到這種改變。在不同SIRT1表達水平結直腸癌患者的外周血中也并未觀察到巨噬細胞前體CD14~+單核細胞與CD8~+T細胞占比的明顯改變。以上結果主要提示結直腸癌腫瘤細胞中SIRT1的表達能夠在腫瘤微環境中促進單核巨噬細胞的浸潤,導致CD8~+T細胞數量降低。在第二部分的研究當中,我們通過對來源于結直腸癌患者的腫瘤類器官(patient-derived organoids,PDO)的培養,建立了巨噬細胞-CD8~+T細胞-PDO體外共培養體系,用于在體外模擬腫瘤微環境并探討在結直腸癌中的SIRT1對CD68~+巨噬細胞遷移以及CD8~+T細胞的增殖的影響。共培養結果顯示,相對于SIRT1-low PDO,CD8~+T細胞在巨噬細胞-CD8~+T細胞-SIRT1 hi PDO-共培養體系中的數目顯著下降,同時伴隨CD8~+T細胞抗腫瘤活性的明顯下降。當共培養體系無巨噬細胞時CD8~+T細胞數目與抗腫瘤活性不受影響。結果顯示出SIRT1在CRC中通過調控巨噬細胞的功能調節CD8~+T的殺傷作用。另一方面,巨噬細胞-CD8~+T細胞-SIRT1-hi PDO-共培養體系中巨噬細胞遷移數目較SIRT1-low PDO明顯增加,并呈現出具有腫瘤抑制作用的M2表型。為進一步探究SRTI1高表達腫瘤細胞對單核細胞調控機制,我們同時我們收集了基于不同SIRT1表達患者的術前外周血樣本,并磁珠分選富集單核細胞進行RNA-seq分析。RNA-seq結果顯示CXCR4在SIRT1中高表達患者的外周血單核細胞中表達升高提示CXCR4可能在促進單核細胞遷移過程中發揮重要作用。綜上,本研究表明,結直腸癌組織中SIRT1的過表達促進了單核-巨噬細胞的遷移進而影響CD8~+T細胞增殖和抗腫瘤活性。本研究提出了SIRT1通過影響腫瘤免疫微環境的可能的機制并為針對單核-巨噬細胞的治療提供了可能的治療靶點。


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