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    多核素無配體標記的金納米簇及其在切倫科夫熒光激發的光動力治療中的應用研究

    吳慶河  
    【摘要】:切倫科夫熒光激發的光動力治療(CLIT)可以克服傳統光動力治療(PDT)中外部光源對組織穿透深度低的問題。但同時其也面臨兩大挑戰,一是靜脈注射的納米載體會被肝、脾、骨髓等的網狀內皮系統攝取,當核素與光敏劑同時負載到納米載體上時就會對正常組織與器官造成很大傷害。二是傳統的核素標記方法大都使用螯合劑,從而對納米載體,尤其是超小粒徑納米顆粒的藥代動力學造成影響。因此,本文將合成具有高腎臟清除性的超小粒徑金納米顆粒(金納米簇),同時探索無配體單/雙核素標記方法,在此基礎上,我們將開發CLIT納米系統用于腫瘤的光動力治療。本論文首先通過谷胱甘肽還原氯金酸的方法合成了粒徑約為2 nm的金納米簇。為了實現對放射性核素~(68)Ga、~(177)Lu、~(64)Cu與~(89)Sr的無配體標記,我們首先將“冷”元素Ga、Lu、Cu與Sr通過谷胱甘肽共還原過程摻雜進金納米簇。通過對材料水力學直徑、紫外-可見吸收光譜、透射電鏡(TEM)等的表征,證明了金納米簇的生成。合成后的金納米簇可在PBS溶液與含有血清的DMEM中保持長時間穩定。同時,結果表明金納米簇具有很高的金屬摻雜率。在“冷標記”的基礎上,本論文進行了放射性核素~(68)Ga、~(177)Lu、~(89)Sr的標記,通過測定標記后產品與濾液中的放射性活度可得到核素的標記率。實驗結果顯示,本論文提出的核素標記方法可將~(68)Ga、~(177)Lu與~(89)Sr核素高效標記于金納米簇上,且標記穩定性高。通過對標記后的材料進行水力學直徑、紫外-可見吸收光譜、TEM的表征,證明了核素標記并未對材料性能造成影響,且材料在PBS溶液與含有血清的DMEM中也可以保持良好的穩定性。為了實現CLIT納米系統,本論文通過簡便方法將光敏劑Ce6分子高效偶聯于納米材料表面,同時標記~(68)Ga核素,合成了可用于CLIT的超小粒徑金納米材料。接下來對該系統的CLIT性能進行評估,結果顯示該系統可在水溶液中產生單線態氧,在細胞內產生活性氧(ROS)。同時,本文也表征了細胞內ROS對DNA雙鏈的損傷。結果證明本論文構建的納米系統具有很大的光動力治療潛力,可用于切倫科夫熒光激發的光動力治療。通過對納米系統的體內行為進行研究,證明了其可通過腎臟快速清除、具有較短的血液半衰期(5.91 min)、在肝脾部低聚集等特點,降低了納米材料對正常組織與器官的毒性。同時,通過小鼠血液生化與主要器官的HE染色分析,證明了該納米系統不會對動物造成明顯毒性。本論文提出了一種通用的無配體核素標記方法,可將~(68)Ga、~(177)Lu、~(89)Sr等核素標記于金納米簇上,同時通過快速簡便的方法構建了切倫科夫熒光激發的光動力治療納米系統。體外細胞實驗證明了本文合成的納米系統在CLIT上的應用潛力。同時,納米系統的體內行為評估表明其具有高腎臟清除,低肝脾聚集的特點,適合于體內應用。以上研究解決了目前切倫科夫熒光激發的光動力治療存在的問題,提出了基于金納米簇的多核素無配體標記方法,構建了具有良好體內行為的CLIT納米系統,有望解決用于CLIT的傳統納米材料對正常組織與器官造成毒性的問題。


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